2018年5月24日 星期四

Cell:TCGA中的致癌訊息傳遞途徑

文獻標題

Oncogenic Signaling Pathways in The Cancer Genome Atlas


提要


此研究從TCGA文獻中蒐集選定訊息傳遞途徑的基因變異,以統計方法和人工審核篩選出與致癌相關者,製成一張各腫瘤中不同訊息傳遞路徑變異的發生頻率表,分析其中協作或互斥表現的基因對以及訊息傳遞路徑變化,理解致癌過程中這些途徑的交互作用,並評估有治療潛力的腫瘤。


結論


  • 51%的樣本在十條訊息傳遞路徑中至少有一項治療位點,採計其他的訊息傳遞路徑後,上述比率提升至57%。此外,30%的樣本具有兩個以上的治療位點,具有複方治療的潛力。

筆記


資料類型

考察的變異類型有somatic mutations、gene expression levels、DNA copy-number alterations和DNA methylation四種,而腫瘤類型也為了便於分析,基於前人成果細分為64子類。

資料處理

此研究聚焦十條攸關細胞增殖的訊息傳遞途徑的致癌變異(cell cycle、 Hippo, Myc、Notch、Nrf2、PI-3-Kinase/Akt、RTK-RAS、 TGFβ signaling、p53和β-catenin/Wnt),將不同癌症的案例整合為統一的路徑地圖。至於,造成變異的背景因素則需參考companion papers。
  1. 蒐集2008到2017年TCGA文獻中特定腫瘤的途徑變異,篩選出致癌的候選基因。
  2. 檢驗不同腫瘤類型中,選定的基因是否有重複變異,分辨其為activating event或inactivating event
  3. 個別變異則需計算它在樣本中的再現率。不同的資料類型用不同方法檢驗,例如用GISTIC 2.0檢驗copy-number alterations。
  4. 再現率低的變異則參考文獻資料,尋找是否有致癌效果。
  5. 最終僅留下重複出現或是在文獻中證明有顯著致癌特性的基因與變異類型。
  6. 最後交由專家人工審核。

各訊息傳遞在特定癌症中的變異頻率

計算特定腫瘤分類中各個訊息傳遞路徑中出現至少一種有效變異(再現或已知有作用)的比率。可從以下幾種方向分析:
  • 某類腫瘤中主要的變異途徑
  • 某途徑在諸多腫瘤的分布狀況
  • 途徑中的某一環節的在諸多腫瘤的分布狀況

識別互斥或協作表現的變異

採用SELECT技術,從410種變異中(變異類型、變異的基因)篩選出156對互斥變異和117對協作變異。互斥變異可能是因為兩基因有合成致死關係或是僅需一者即可致癌,額外變異不會提供新的優勢;而協作變異可能是因為兩者功能互補所致。可從以下方向分析:
  • 從單一途徑內的互斥或協作變異比例
  • 兩途徑間關係
  • 途徑間關係對途徑內各環節表現量的影響

治療契機

使用OncoKB中臨床可行的治療位點資料,檢驗各類腫瘤樣本中所有的變異是否有治療潛力,並將之分為 standard care actionability (Levels 1 or 2)和investigational therapies (Levels 3 and 4)。





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